Perfil expandido do Remdesivir como um amplo

Jul 12, 2023

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 3131 (2023) Citar este artigo

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Remdesivir (GS-5734; VEKLURY) é um pró-fármaco monofosforamidato de diastereômero único de um análogo da adenosina (GS-441524). O remdesivir é absorvido pelas células-alvo e metabolizado em múltiplas etapas para formar o nucleosídeo trifosfato ativo (GS-443902), que atua como um potente inibidor das RNA polimerases dependentes de RNA viral. Remdesivir e GS-441524 têm atividade antiviral contra múltiplos vírus RNA. Aqui, expandimos a avaliação da atividade antiviral do remdesivir para membros das famílias Flaviviridae, Picornaviridae, Filoviridae, Orthomyxoviridae e Hepadnaviridae. Usando ensaios baseados em células, mostramos que o remdesivir pode inibir a infecção de flavivírus (como dengue 1–4, Nilo Ocidental, febre amarela, vírus Zika), picornavírus (como enterovírus e rinovírus) e filovírus (como vários Ebola, Marburg e isolados de vírus do Sudão, incluindo novos isolados geográficos), mas é ineficaz ou é significativamente menos eficaz contra ortomixovírus (vírus influenza A e B) ou hepadnavírus B, D e E. Além disso, o remdesivir não mostra efeito antagônico quando combinado com favipiravir, outro análogo de nucleosídeo antiviral de ação ampla, e tem interação mínima com um painel de medicamentos concomitantes. Nossos dados apoiam ainda mais o remdesivir como um agente antiviral de amplo espectro que tem potencial para atender a múltiplas necessidades médicas não atendidas, incluindo aquelas relacionadas à preparação antiviral para pandemias.

Remdesivir (RDV; GS-5734; VEKLURY), o primeiro antiviral aprovado pela FDA para tratar COVID-19, é um único pró-fármaco diastereômero monofosforamidato de um análogo da adenosina (GS-441524). Uma vez absorvido pelas células, o RDV é metabolizado em múltiplas etapas para formar o nucleosídeo ativo 5'-trifosfato (TP), um potente inibidor de múltiplas RNA polimerases dependentes de RNA viral. O RDV tem atividade de amplo espectro contra muitos vírus RNA em cultura de células, incluindo coronavírus (SARS-CoV-2, SARS-CoV e MERS-CoV)1,2,3,4,5,6,7, picornavírus (enterovírus 71 [EV71] e coxsackievirus B3)8, filovírus (vírus Ebola [EBOV], vírus Sudão [SUDV], vírus Bundibugyo, vírus Marburg [MARV])9,10,11, pneumovírus (vírus sincicial respiratório [RSV])10,11 ,12 e paramixovírus (vírus Nipah [NiV], vírus do sarampo e vírus Hendra)13,14. O RDV tem atividade moderada contra o vírus Lassa e o vírus Junin da família Arenaviridae, e contra o vírus da febre hemorrágica Alkhurma transmitido por carrapatos, o vírus da doença florestal Kyasanur, o vírus da febre hemorrágica de Omsk e o vírus da encefalite transmitida por carrapatos da família Flaviviridae10,13. O RDV tem atividade antiviral mínima contra o vírus chikungunya e o vírus da encefalite equina venezuelana na família Togaviridae, o vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) na família Retroviridae, o vírus da febre do Vale do Rift na família Phenuiviridae, o vírus da febre hemorrágica da Crimeia-Congo no família Nairoviridae e vírus da estomatite vesicular da família Rhabdoviridae10,13. As razões para variações no perfil de atividade são desconhecidas, mas provavelmente refletem diferenças sutis no sítio ativo das RNA polimerases dependentes de RNA viral .

Neste estudo, expandimos a avaliação da atividade antiviral do RDV para outros membros das famílias Flaviviridae, Picornaviridae, Filoviridae (com novas cepas), Orthomyxoviridae e Hepadnaviridae. Para a preparação para uma pandemia, no caso de ser necessário combinar vários medicamentos para aumentar a actividade antiviral e consequentemente a eficácia, também mostramos uma falta de antagonismo entre o RDV e o favipiravir, outro análogo de nucleósido antiviral amplo aprovado, em ensaios antivirais contra dois filovírus representativos. Além disso, demonstramos que não há antagonismo entre o RDV e um painel de medicamentos concomitantes comumente usados ​​em regiões endêmicas de SUDV e MARV.

A potência do RDV contra o RSV e vários coronavírus in vitro foi extensivamente perfilada1,3,4,5,6,7,12. Confirmamos que o RDV é potente contra os coronavírus endêmicos OC43 e 229 E, com um valor EC50 de 0,067 µM em células Huh7 e 0,093 µM em células H1 HeLa, respectivamente (Tabela 1). Em ensaios de infecção baseados em células, o RDV inibiu os enterovírus 68D e 71 com valores de EC50 de 0,050 e 0,140 μM, respectivamente. A potência do RDV contra rinovírus dos sorotipos A e B variou de valores de EC50 de 0,385 a 0,750 μM em células H1 HeLa. Por outro lado, o RDV foi inativo contra influenza A e B (EC50> 50 μM; Tabela 1).